癫痫是世界卫生组织重点关注的五大神经精神疾病之一，新的治疗方法不断涌现，如神经调控、射频毁损去除病灶以及针对基因突变的精准治疗等。但抗癫痫药物治疗仍然是绝大多数癫痫患者的首选方案。自1857年应用溴化钾揭开了现代抗癫痫药物发展的序幕以来，迄今已有20余种抗癫痫药物应用于临床。文中就抗癫痫药物在国内外的应用现状及未来发展趋势做一述评。
流行病学资料表明全球大约有5 000万癫痫患者，我国癫痫患者已逾千万，世界卫生组织将癫痫列为重点防治的五大神经精神疾病之一。癫痫的治疗方法近几年已取得了长足进步，如神经调控、外科手术模式、针对特定基因突变的精准治疗等。但药物治疗依然是癫痫患者的首选。本文就抗癫痫药物的应用现状及未来的发展趋势做一述评。
一、传统抗癫痫药物的现状和困境
我们习惯将20世纪80年代之前应用的抗癫痫药物称为传统抗癫痫药物或第一代抗癫痫药物，包括苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺和扑痫酮等。这些药物具有疗效确切、价格低廉等优点，其中卡马西平和丙戊酸目前仍广泛应用于临床一线。而其他几种传统抗癫痫药物由于明显的不良反应，目前已较少使用，如苯妥英钠，其不良反应为眼震、共济失调、恶心呕吐、攻击行为、痤疮、齿龈增生、多毛、骨质疏松、贫血等;扑痫酮和苯巴比妥的不良反应主要是中枢抑制，大剂量使用可导致延髓麻痹。传统抗癫痫药物的缺点还表现在药代动力学方面，其血药浓度受影响因素众多，治疗剂量与中毒剂量接近，故临床上强调应进行血药浓度监测，根据测定结果合理调整使用剂量，避免发生毒副反应。特别是苯妥英钠的药代动力学为非线性关系，在小剂量时代谢呈一级动力学过程，而大剂量时则为零级动力学过程。故当大剂量使用苯妥英钠时，由于其半衰期延长，容易出现蓄积中毒 [ 1] 。此外，几乎所有的传统抗癫痫药物都是酶诱导剂(卡马西平、苯妥英和苯巴比妥)或酶抑制剂(丙戊酸)。而细胞色素酶P450系统是重要的内源性代谢途径，参与外源性药物代谢、维生素D和骨代谢、类固醇激素代谢以及胆固醇代谢等。研究表明在使用酶诱导型抗癫痫药物时，可通过影响这些代谢过程而产生严重的不良反应 [ 2] 。临床医生选择抗癫痫药物时应充分考虑这些潜在的风险。
二、第二代抗癫痫药物的优势
1989—2008年进入临床使用的抗癫痫药物通常被称为第二代抗癫痫药物，其优势在于更好的药代动力学、更弱的药物相互作用以及更小的药物不良反应。大多数第二代抗癫痫药物拥有线性药代动力学特征，即药物剂量与血药浓度之间呈线性关系，这有利于临床医生调整抗癫痫药物剂量。此外，大部分第二代抗癫痫药物没有酶诱导活性，从而减少了药物之间的相互作用。但第二代抗癫痫药物中的拉莫三嗪可能与其他药物存在相互作用，有研究表明服用拉莫三嗪的青年女性患者怀孕或者服用激素类避孕药物时，血清中拉莫三嗪的药物浓度会明显下降，导致癫痫控制不佳 [ 3] 。拉莫三嗪与丙戊酸联用时，需适当减少拉莫三嗪的剂量;而卡马西平、苯妥英、巴比妥类以及雌激素类药物能够促进拉莫三嗪在体内的代谢 [ 4] 。第二代抗癫痫药物另外一个优势是药物对胎儿生长发育的影响较小。前瞻性国际抗癫痫药物和妊娠登记研究数据表明，丙戊酸引起胎儿先天畸形的风险最高，拉莫三嗪、左乙拉西坦和奥卡西平的风险最低 [ 5] 。2016年一项Cochrane系统描述中说明产前暴露于丙戊酸引起胎儿先天畸形的比例为10.9%，而这一数值在使用第二代抗癫痫药物时低于4% [ 6] 。故近年来育龄期女性患者服用拉莫三嗪和左乙拉西坦等第二代抗癫痫药物的比例逐年上升，其他人群中的癫痫患者也倾向于将第二代抗癫痫药物作为首选。
关于第二代抗癫痫药物的疗效评价，已有的研究表明第二代抗癫痫药物的疗效与传统抗癫痫药物相当。经典的SANADⅠ随机对照研究发现，服用拉莫三嗪和托比酯治疗全面性癫痫和未分类癫痫的患者疗效接近丙戊酸;而相对于局灶性癫痫患者，第二代抗癫痫药物奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯的疗效与卡马西平一致 [ 7, 8] 。后续的SANADⅡ研究以及多项纳入60岁以上老年人和18岁以下青少年的新发局灶性癫痫患者的双盲、随机、对照试验数据表明，第二代抗癫痫药左乙拉西坦的疗效和卡马西平或丙戊酸相比无明显差异 [ 9, 10, 11, 12] 。苏格兰一项针对新诊断癫痫的青少年和成年患者的纵向队列研究，对比了1982—1991年的142例患者、1992—2001年的684例患者、2002—2012年的969例患者，发现这3个时间段的无癫痫发作比例并没有改变 [ 13] ，这也间接表明了第二代抗癫痫药物总体上并没有改善治疗癫痫患者的疗效。
三、第三代抗癫痫药物是癫痫治疗的新选择
2008年后推出的抗癫痫药物通常被称为第三代抗癫痫药物，包括拉考沙胺、吡仑帕奈、卢非酰胺、瑞替加滨、醋酸艾司利卡西平以及布瓦西坦。第三代抗癫痫药物由于其新靶点和新机制，进一步降低了药物不良反应的发生率，提高了药物耐受性。拉考沙胺选择性作用于慢失活钠通道，延长钠通道失活，能够更有效地减少钠离子内流，降低神经元的兴奋性。用于成人及青少年癫痫患者部分性发作的联合治疗，不易出现低钠血症等不良反应，且不会加重失神发作和肌阵挛发作。2018年更新的NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence)指南中推荐对于新发的局灶性癫痫患者可选用拉考沙胺单药治疗，同时在SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)指南中也建议，在癫痫持续状态控制后可选用拉考沙胺进行后续治疗[ 14] 。2019年在国内上市的吡仑帕奈属选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，通过与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，从而抑制谷氨酸诱导的过度神经传递，发挥抗癫痫作用。即使在谷氨酸水平升高时也不会被谷氨酸取代，维持拮抗AMPA受体的作用，延长药物作用时间。吡仑帕奈的特殊作用机制为抗癫痫药物的联合使用提供了更多的选择。2018年美国神经病学学会联合美国癫痫协会共同更新了新型抗癫痫药的疗效与耐受性，指南将吡仑帕奈作为成人耐药局灶癫痫添加治疗的A级推荐[ 15] 。艾司利卡西平是第二代抗癫痫药物奥卡西平的活性代谢物，过敏反应及其他不良反应更少。布瓦西坦和左乙拉西坦具有相似的化学结构和作用机制，选择性地结合突触囊泡蛋白2A，但亲和力为左乙拉西坦的15~30倍。瑞替加滨是首个靶向钾离子通道的抗癫痫药物，但因药品本身存在化学稳定性差及代谢特性不佳的特点，部分长期用药患者产生了严重与剂量相关的皮肤及视网膜色素沉着等毒副作用，已在2017年撤市。派恩加滨作为瑞替加滨的改进产品，克服了瑞替加滨化学结构不稳定和代谢特性不佳的缺点，目前已获准开展临床研究，有望成为我国第一个具有完全自主知识产权的抗癫痫新药。此外，具有抗癫痫作用新治疗靶点的药物也在不断研发中。依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点通路抑制剂，作用类似于雷帕霉素，已被批准用于结节性硬化症相关的局灶性癫痫的治疗。大麻二酚是一种从植物中提取的大麻素，其抗惊厥作用在各种动物模型上均得到证实。与其他大麻类药品不同，大麻二酚的抗惊厥作用可能通过瞬时感受器电位香草酸受体1、电压门控K离子通道、Na离子通道以及G蛋白偶联受体55介导。目前，大麻二酚已经获得美国食品药品监督管理局在治疗Dravet综合征、遗传性结节性硬化症、结节性硬化症中的孤儿药认定。总的来说，第三代抗癫痫药物为癫痫患者带来了新的选择和机遇。考虑其临床应用时间偏短，其长期的疗效和安全性尚有待进一步验证。
四、展望
从第二代抗癫痫药物开始，在药物安全性、致畸性、药物相互作用等方面都取得了令人瞩目的进步，不断研发并进入临床的新型药物为癫痫患者提供了更多的治疗选择(表1)。目前国内抗癫痫药物使用量较多的是丙戊酸钠、左乙拉西坦和奥卡西平。但癫痫是一个非常复杂的疾病，多样性的病因、多种类的发作，涉及不同神经环路和分子靶点。上述抗癫痫药物仅仅控制发作症状，并没有针对病因治疗。未来针对癫痫治疗的药物研究会更深入地从癫痫致病基因突变、自身免疫、神经炎症级联式激活、脑-肠-微生物轴调节等方面入手，寻找针对癫痫发生的分子靶点进行个体化精准治疗。期待这些研究能够突破目前癫痫治疗的困境，使药物治疗不再是仅仅控制发作症状，更是针对癫痫的发病机制，从根本上改变癫痫治疗的结局。
